М. Л. Дронова, Н. А. Вринчану, Д. М. Дудикова
ГУ «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины», г. Киев

Продолжающийся рост количества резистентных к действию антибактериальных средств штаммов микроорганизмов требует внедрения в клиническую практику новейших безопасных и эффективных препаратов. Поиск новых соединений осуществляется среди новых химических классов, которые влияют на новые или известные мишени действия, и среди новых соединений известных классов, которые влияют на известные мишени. Синтез новых соединений среди новых химических классов является рискованным и затратным, требует идентификации действующих веществ в случае установления такого вида активности. На первых этапах исследований он является эмпирическим, после установления зависимости активности от химической структуры возможен целенаправленный синтез соединений с антимикробным действием.

Цель исследования - представить современное состояние проблемы поиска антибактериальных соединений синтетического происхождения среди химических структур, как действующие вещества используются в современных антимикробных средствах.

Поиск соединений с антимикробной активностью осуществляется среди хинолонов, аминогликозидов, макролидов, оксазолидинонами, тетрациклинов, плевромутилинив, диазабициклооктанив, гликопептидов, полимиксинов и циклических липопептидив. Препараты разных классов отличаются по спектру действия, фармакокинетическими показателям и механизмом ингибирующего эффекта, который обеспечивает бактерицидное или бактериостатическое активность.

Перспективным классом для поиска новых соединений является хинолоны. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, которые отличаются по структуре, активностью, фармакокинетикой и широтой показаний к применению: нефторовани хинолоны и фторхинолоны.

Хинолоны используются в клинической практике с 60-х годов прошлого века, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных препаратов, обеспечивает их активность в отношении резистентных, в том числе полирезистентных штаммов микроорганизмов.

Хинолоны I поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота) преимущественно активны в отношении грамотрицательной микрофлоры. Спектр активности нефторированных хинолонов включает бактерии семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), А также Haemophillus spp. и Neisseria spp.

Фторхинолоны имеют разрешение для медицинского применения с 80-х годов прошлого века (II поколения), по спектру активности отличаются от хинолонов - препараты проявляют активность как в отношении грамотрицательной микрофлоры, так и в отношении стафилококков. Спектр активности фторхинолонов включает грамположительные аэробные бактерии (Staphylococcus spp.) И большинство штаммов грамотрицательных микроорганизмов, в том числе E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp. Фторхинолоны разделены на три группы: фторхинолоны II поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин) и IV поколения (моксифлоксацин). Хинолоны / фторхинолоны проявляют бактерицидный эффект, ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая синтез ДНК [1, 2].

Несмотря на специфическую бактерицидное действие, к препаратам хинолонового / фторхинолонового класса, как и в других антимикробных средств, образовавшихся устойчивые штаммы возбудителей. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам / фторхинолонов является модификация мишеней - ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее репликации. Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме. Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомеразам вследствие мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен у молекулах ферментов. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, который является первичной мишенью действия хинолонов, МИК препаратов повышается в 4-8 раз. Растет роль устойчивости микроорганизмов к хинолонов / фторхинолонов, обусловленной активным выведением препарата из микробной клетки. В штаммов с высоким уровнем резистентности к фторхинолонам этот механизм часто сочетается с модификацией мишеней [1].

Возникновение и распространение резистентных штаммов микроорганизмов требует поиска соединений с выразительной антибактериальным действием с целью разработки на их основе новых безопасных и эффективных лекарственных препаратов.

Сегодня на этапе доклинических и клинических исследований находятся 13 соединений и препаратов: 3 соединения - на этапе доклинических исследований, 10 препаратов - на этапе клинических испытаний.

Одним из представителей нефторированных хинолонов (табл. 1) является немоноксацин (Taigexin®) фармацевтической компании «ТaiGen Biotechnology» - новый нефторовани хинолон с широким спектром действия, который включает грамположительные и грамотрицательные бактерии. По сравнению с ципрофлоксацином, левофлоксацином и моксифлоксацином немоноксацин in vitro проявляет более выразительную активность в отношении грамположительных бактерий, в том числе метициллин Staphylococcus aureus (MRSA) и мультирезистентного Streptococcus pneu monia (MRSP). Активность против грамотрицательных бактерий аналогична левофлоксацина и моксифлоксацина. К действию немоноксацину проявляют чувствительность Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, а также Chlamydia pneumoniae [3]. Эффективность и безопасность немоноксацину доказана сравнительными клиническими исследованиями (фазы I-III) у больных с внебольничной пневмонией (NCT00434291; TG-873 870; NCT01537250, фаза II, NCT01529476, фаза III) [4-6]. При исследовании эффективности препарата (750 и 500 мг в течение 7 дней перорально) установлено, что клиническая и микробиологическая активность немоноксацину оказалась более выразительной по сравнению с левофлоксацином. Не выявлено достоверных различий в количестве обусловленных приемом препарата побочных реакций. Однако при применении немоноксацину чаще наблюдали такие побочные эффекты, как диарея, раздражительность и головную боль. Сейчас завершена ИИ фаза (NCT00685698) клинических испытаний немоноксацину у больных с синдромом диабетической стопы [7]. Исследования фармакокинетики немоноксацину показал, как при применении препарата в дозе 500 мг Cmax препарата составляет 3,5-5,0 мг / л, AUC - 32 мг · ч / л, связывание с белками - 16,0%, T1 / 2 - 10-15 ч [2]. В 2013 году FDA приняла решение о ускоренной регистрации немоноксацину для терапии пациентов с внебольничной пневмонией, а также с острыми инфекционными заболеваниями кожи и мягких тканей [8, 9].

Новые антимикробные средства - хинолоны

Соединение, препарат

Фирма-разработчик

этап исследования

спектр активности

Химическая структура

Немоноксацин

«ТaiGen Biotechnology» (Тайвань)

Фаза III (больные с синдромом диабетической стопы)

Грамм (-), грам (+) бактерии, включая MRSA, VRE, MRSP

Озеноксацин

«Ferrer Internacional» (Испания)

Фаза III1 (завершена) Фаза III2 (2014 2015)

Грам (+) бактерии, MRSA, MRSE

KRP-AM1977X (таблетки)

«Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd »(Япония»)

фаза II

Грам (+) бактерии

н / д

KRP-AM1977Y (раствор для инъекций)

«Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd », (Япония)

фаза I

Грам (+) бактерии, в том числе MRSA

н / д

Примечание. VRE (vancomycin - resistant Enterococcus) - ванкомицин - резистентный энтерококк, н / д - нет данных.

Перспективным препаратом нефторированных хинолонов является озеноксацин (фармацевтическая компания «Ferrer Internacional»), который in vitro проявляет активность в отношении MRSA и метициллин эпидермального стафилококка (MRSE). Эффективность озеноксацину при местном применении доказана клиническим исследованиям фазы ИИИ1 у пациентов с импетиго. Подтверждением целесообразности внедрения препарата в клиническую практику результаты испытаний с участием 465 взрослых и детей от 2 лет, страдающих импетиго. Исследования проведены в 27 центрах США, Южной Африки, Германии, Румынии и Украины [10, 11]. Исследования завершены в 2013 году.

Испытания подтвердили эффективность 1% крема при применении два раза в один день в течение пяти дней. Установлено, что озеноксацин является безопасным, хорошо переносится как взрослыми, так и детьми. Сегодня клинические испытания препарата (фаза III2, NCT02090764, 2014-2015 гг.) Продолжаются [12]. Кроме этого, исследуется эффективность и безопасность препарата в концентрации 2%. Сегодня установлена ​​безопасность препарата 2% крема при нанесении на кожу здоровым добровольцам [13].

На этапе клинических исследований находится нефторовани хинолон - KRP-AM1977 (фармацевтическая компания «Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd», Япония). Соединение антимикробным действием в отношении грамположительных бактерий, механизм антибактериального эффекта обусловлен нарушением репликации ДНК.

Сейчас эффективность KRP-AM197 оценивается в клинических условиях у пациентов с респираторными инфекциями - пероральная форма препарата (KRP-AM1977X), при инфекциях обусловленных MRSA - Парентеральная (KRP-AM1977Y) [8, 14].

В клинических испытаниях (фаза I) установлены фармакокинетические показатели KRP-AM1977X и запланированные исследования по эффективности и безопасности KRP-AM1977X (фаза II, JPRN-JapicCTI-142618; JapicCTI-132275) у пациентов с пневмонией, обусловленной возбудителями инфекций респираторного тракта (в том числе Mycoplasma pneumonia, Chlamydia рneumonia и Legionella pneumonia) при пероральном применении в дозах 75 мг или 15 мг [15]. Продолжаются исследования по изучению фармакокинетики парентеральной лекарственной формы препарата [16].

Среди фторированных хинолонов на этапе доклинических и клинических испытаний находятся: забофлоксацин, аварофлоксацин, финафлоксацин, левонадифлоксацин (табл. 2).

Таблица 2

Новые антимикробные средства - фторхинолоны

Соединение, препарат

Фирма-разработчик

этап исследования

спектр активности

Химическая структура

Забофлоксацин

«Dong Wha Pharmaceutical» (Южная Корея)

Фаза III1 (завершена)

Широкий спектр, в том числе MRSA, S. pneumonia, N. gonorrhoeae, С. trachomatis

Делафлоксацин

«Rib-X Pharmaceuticals» (США)

фаза III

Грамм (-), грамм (+) бактерии, в том числе MRSA

Аварофлоксацин

«Furiex« Pharmaceuticals »(США)

Фаза II (завершена)

Грамм (-), грамм (+) бактерии, в том числе MRSA, Legionella spp., Mycoplasma spp.

Финафлоксацин

«MerLion« Pharmaceuticals »(Сингапур)

Фаза II (завершена)

Грамм (-), грамм (+) бактерии, в том числе H. pylori. Активен в кислой среде

Левонадифлоксацин

«Wockhardt» (Индия)

фаза II

Грам (+) бактерии, в том числе MRSA, анаэробы

WCK 2349

«Wockhardt» (Индия)

фаза II

Грамм (-), грамм (+) бактерии, в том числе MRSA

DS-8587

«Daiichi Sankyo Co., Ltd.»

(Япония)

фаза I

Грамм (-), грамм (+) бактерии, в том числе MRSA, анаэробы, Acinetobacter baumannii

KPI-10 (WQ-3810)

Wakunaga Pharmaceutical (Япония)

доклинические исследования

Грамм (-), грамм (+) бактерии, в том числе MDR

н / д

WCK-4086

«Wockhardt» (Индия)

доклинические исследования

Грам (+) бактерии, в том числе MRSA, VRSA, VRE

Примечание. MDR (multidrug resistance) - полирезистентные штаммы микроорганизмов, н / д - нет данных.

На этапе клинических исследований по установлению эффективности при хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (ИИИ фаза) находится забофлоксацин - антибиотик широкого спектра действия. Препарат проявляет отчетливую действие в отношении чувствительных и резистентных к хинолонов штаммов Streptococcus pneumonia и Neisseria gonorrhoeae. [4, 5]. Установлено, что механизм ингибирующего действия обусловлен влиянием на бактериальную топоизомеразу II и топоизомеразу IV. В фазе I клинических испытаний (NCT0134124) с участием здоровых добровольцев исследованы фармакокинетические показатели при однократном применении в дозе 400 мг (DW224а - капсулы, DW224аа - таблетки), в фазе II (двойное слепое клиническое исследование по сравнению с левофлоксацином и двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование по сравнению с моксифлоксацином) - эффективность и безопасность у больных с внебольничной пневмонией [8, 14]. Установлено, что клиническая эффективность забофлоксацину у пациентов с внебольничной пневмонией соответствует такой препаратов сравнения. При пероральном применении в дозе 400 мг Cmax препарата составляет 20 мг / л, AUC - 11 мг · ч / л [2].

В клинических испытаниях доказана целесообразность применения забофлоксацину у больных с обструктивными заболеваниями легких (фаза III, DW224, NCT01658020). Исследование завершено в октябре 2014 года, результаты испытания еще не опубликованы [8, 18, 19].

Фторированным хинолоном является делафлоксацин (WQ-3034), разработанный фармацевтической компанией «Rib-X Pharmaceuticals» (США) [8, 20]. Препарат характеризуется более выразительной активностью по сравнению с другими хинолонами в отношении грамположительных микроорганизмов. К препарату чувствительны MRSA и грамотрицательные бактерии, в том числе биопленки формы S. aureus. В биопленке, сложившейся золотистым стафилококком, оказывается около 52% препарата [21], что свидетельствует о его значительную проницаемость в биопленку и перспективность применения делафлоксацину при заболеваниях, обусловленных биопливковимы формами бактерий. При сравнительной оценке активности препарата установлено, который ингибирующее действие делафлоксацину отношении грамотрицательных бактерий соответствует такой ципрофлоксацина. Установлено, что на антибактериальные свойства препарата влияет рН среды. Так, снижение рН сопровождается менее выраженной антибактериальной активностью в отличие от других хинолонов, в частности ципрофлоксацина и моксифлоксацина, МИК которых растет с понижением рН.

В клинических исследованиях по определению фармакокинетики делафлоксацину (300 мг) установлено, что Cmax препарата составляет 10 мг / л, AUC - 24 мг · ч / л, связывание с белками - 16%, T1 / 2 - 8-12 ч [2 ]. Эффективность препарата при госпитальной пневмонии, абдоминальных инфекциях и инфекциях урогенитального тракта доказана в клинических испытаниях (NCT00719810, фаза II, 300 мг или 450 мг, 2008 г .; NCT01283581, фаза II, 300 мг 2011 г.). Запланированные исследования фазы III клинических испытаний: NCT02015637 и NCT011732 у пациентов с острыми инфекциями кожи и мягких тканей, а также у больных с инфекционными процессами урогенитального тракта, обусловленными Neisseria gonorrhoeae [2, 22].

Перспективными фторхинолонами является аварофлоксацин (фармацевтическая компания «Furiex Pharmaceuticals»), финафлоксацин (фармацевтическая компания «MerLion Pharmaceuticals») и WCK 2349 (фармацевтическая компания «Wockhardt»).

Аварофлоксацин (JNJ-Q2, «Furiex Pharmaceuticals», США) является антибиотиком широкого спектра действия с выразительной активностью в отношении грамположительных бактерий, включая фторхинолонрезистентни MRSA, полирезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae, атипичные возбудители заболеваний органов дыхания, в частности легионеллы и микоплазмы, а также анаэробные бактерии. Активность в отношении грамотрицательных бактерий эквивалентна такой моксифлоксацина [23, 24]. Механизм действия аварофлоксацину обусловлен влиянием на топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV. Особенности механизма действия, а именно ингибирующая активность в отношении обоих ферментов будет сдерживать формирование резистентности бактерий к действию этого антимикробного препарата [8, 20]. Эффективность препарата доказана клиническими испытаниями (II фаза, 2012, NCT01128530) с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (250 мг 2 раза в один день), а также с внебольничной пневмонией [2, 8].

Финафлоксацин - новый фторхинолонов антибиотик, разработанный компанией «MerLion Pharmaceuticals», Сингапур). При нейтрального рН (рН 7,2-7,4) активность препарата эквивалентна ципрофлоксацина. Однако при рН 5,8 наблюдают повышение антибактериальной активности, в отличие от других фторхинолонов, в частности от ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина, активность которых при этом значении рН снижается. Такие особенности препарата дают возможность применять финафлоксацин при инфекциях мочевых путей [8, 25]. В действие нового препарата чувствительны внутриклеточные микроорганизмы и анаэробные бактерии.

Безопасность финафлоксацину доказана в клиническом исследовании I фазы с участием здоровых добровольцев (однократное применение в дозах 25-800 мг в течение 7 дней и многократное применение в дозах 150-800 мг), зависимость «доза - эффект» и фармакокинетические особенности - 800 мг / сутки в течение 3 суток [26]. В исследуемых отмечали головную боль, тошноту, диарею, усталость и повышение внутричерепного давления.

Эффективность финафлоксацину исследована у пациентов с инфекциями, обусловленными Helicobacter pylori (NCN00723502, фаза II, 400 мг в комбинации с амоксициллином или омепразолом) и у пациентов, страдающих пиелонефритом (NCN00722735, фаза 2, 300 мг). Установлено, что профиль активности соответствует такому ципрофлоксацина. Сейчас осуществляется исследование NCN01928433 по установлению эффективности дозы 800 мг [2, 8]. FDA в 2014 году позволило применение финафлоксацину в ЛОР-практике для лечения острого отита, вызванного Pseudomonas aeruginosa и Staphylococ cus aureus.

На разных этапах доклинических и клинических исследований находятся производные фторхинолонов: соединения WCK 2349, DS-8587, KPI-10, ACH-702, WCK-4086 [27].

WCK 2349 - фторсодержащие соединение, которое исследуется для установления целесообразности создания на ее основе антимикробного средства для лечения пациентов с инфекционными заболеваниями кожи и мягких тканей, а также инфекциями респираторного тракта.

В июне 2013 года завершена фаза ИИ клинических испытаний WCK 2349 (таблетки) по определению эффективности и переносимости препарата у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, обусловленными грамположительными микроорганизмами (в том числе MRSA), а также с инфекциями респираторного тракта. В 2014 году проведено испытание по кардиотоксичности субтерапевтической и максимальной дозы препарата при однократном применении. Полученные результаты еще не опубликованы.

В 2014 году начато исследование фармакокинетики WCK 2349 при пероральном применении в дозе 1000 мг у пациентов с нарушением функции печени, особенно у больных циррозом печени [8, 28]. В исследовании принимают участие и здоровые взрослые добровольцы с целью определения концентрации препарата в плазме крови и легких при применении в дозе 1000 мг [29].

WCK 771 - левонадифлоксацин (о-лекарства WCK-2349), производное надифлоксацину для парентерального применения производства компании «Wockhardt» (Индия) с улучшенной антибактериальной активностью в отношении хинолонрезистентних стафилококков, особенно MRSA. WCK 771 является активнее левофлоксацин относительно S. pneumoniae, проявляет выраженное ингибирующее действие в отношении анаэробных бактерий [30, 31].

Сегодня завершены доклинические исследования специфического действия, токсичности и безопасности соединения WCK 4086 (пероральная и инъекционная лекарственная формы). Установлена выразительная активность WCK 4086 относительно MRSA, VRSA, VRE и других микроорганизмов.

Фторхинолоном с широким спектром действия является соединение DS-8587 (фармацевтическая компания «Daiichi Sankyo Co., Ltd.», Япония). К действию соединения чувствительны мультирезистентные штаммы Acinetobacter baumannii, стрептококки, стафилококки, энтерококки, кишечная палочка и анаэробные бактерии [30, 32-35]. Мишенью действия является ДНК-гираза и топоизомеразы IV. Фармакодинамическая и фармакокинетический профиль DS-8587 исследовано на животных с микст-инфекцией и пневмонией, обусловленной грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

При исследовании фармакокинетических показателей у человека установлено, что AUC в плазме человека составляет 20-40 мкг · ч / мл. [33].

В настоящее время в I фазе клинических испытаний изучается безопасность соединения DS-8587 [36]. В доклинических испытаниях устанавливается спектр действия соединения ACH-702 - представителю нового подкласса хинолонов - изотиазохинолонив [+37]. К действию соединения обнаружили чувствительность штамма мультирезистентного туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis. Соединение активна в отношении многих других антибиотикорезистентных штаммов возбудителей, в том числе MRSA [38] и биопливкових форм бактерий [39].

В клинических испытаниях устанавливается эффективность и безопасность соединения фторхинолонового ряда - KPI-10. Соединение in vitro и in vivo проявляет отчетливую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: S. pneumoniae, Staphylococcus spp. (в том числе MRSA), E. coli, Acinetobacter spp., включая полирезистентные и фторхинолонрезистентни штаммы возбудителей [40]. Особенностью KPI-10 является выразительная действие против грамотрицательных бактерий E. coli и Klebsiella pneumoniae. К действию соединения обнаружили чувствительность более 600 изолятов Enterobacteriaceae, МИК - в 2-3 раза ниже в левофлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина. Соединение по активностью в отношении грамположительных бактерий (MSSA, MRSA и Enterococcus faecalis, в том числе хинолонрезистентних штаммов) преобладает указанные антибактериальные препараты [41]. Клинические испытания, проведенные с участием здоровых добровольцев (фаза I), доказали безопасность KPI-10 при однократном ежедневном применении, а фармакокинетический профиль свидетельствует о возможности однократного применения при инфекционных процессах.

Установлено специфическое антибактериальное действие соединения фторхинолонового ряда WCK-4086, которая характеризуется отчетливой ингибирующим активностью в отношении грамположительных бактерий, в том числе относительно VRE и MRSA [42].

Заслуживают внимания и соединения гибридной конструкции, включающие молекулу хинолонов и другие препараты. Так, перспективной может быть комбинация рифампицина и соединения хинолонового ряда CBR-2092 (фармацевтическая компания «2M BioTech LP»). CBR-2092 влияет на синтез РНК в рифампицинчутливих штаммов (действие рифампицина) и на синтез ДНК в рифампицинстийких штаммов (влияние хинолонов). Препарат, разработанный на основе соединения CBR-2092, может применяться в качестве монотерапии у пациентов с персистирующей инфекцией, обусловленной S. aureus [15, 43].

выводы

Представленная информация по антимикробной активности хинолонов / фторхинолонов свидетельствует об эффективности препаратов этого класса при заболеваниях инфекционного генеза, а также о целесообразности дальнейшего поиска активных соединений среди хинолонов / фторхинолонов с целью разработки новых эффективных и безопасных антимикробных препаратов для борьбы с растущей полирезистентностью возбудителей.

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / [под ред. Л. С.Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова]. - М., 2002. - 375 с.

2. Van Bambeke F. Renaissance of antibiotics against difficult infections : Focus on oritavancin and new ketolides and quinolones / Van Bambeke F. // Ann Med. - 2014. - V. 46, № 7. - Р. 512-529.

3. Chotikanatis K. In Vitro activity of Nemonoxacin, a novel nonfluorinated quinolone antibiotic, against Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae / Chotikanatis K., Kohlhoff SA, Hammersch- lag MR // Antimicrob. Agents Chemother. - 2014. - V. 58, № 3. - Р. 1800-1801.

4. Phase II Clinical Study to Assess the Efficacy and Safety of Nemonoxacin Malate in Treating Adult Patients With Community-acquired Pneumonia (CAP) // https://clinicaltrials.gov/show/NCT01537250

5. Study to evaluate the efficacy and safety of oral administration with Nemonoxacin and Levofloxacin in patients with CAP // https://clinicaltrials.gov/ ct2 / show / NCT01529476

6. Comparative In Vitro activities of Nemonoxacin (TG-873 870), a novel Nonfluorinated quinolone and other quinolones against clinical isolates / Lauderdale TL, Shiau YR, Lai JF [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - V. 54, № 3. - Р. 1338-1342.

7. Safety and efficacy study of TG-873870 (Nemonoxacin) in diabetic foot infections // http://clinicaltrials.globe24h.com/0/0/bacterial-and-fungal-diseases/f/focal-infection/2008/05 /22/nct00685698-safety-and-efficacy-study-of-tg-873870-nemonoxacin-in-diabetic-foot-infections-taigen-вiotechnology-co-ltd.shtml

8. De Souza Mendes CU Pipeline of known chemical classes of antibiotics / De Souza Mendes CU, De Souza Antunes AM // Antibiotics. - 2013. - № 2. - Р. 500-534.

9. Nemonoxacin (TG-873870) for treatment of community-acquired pneumonia / Lai С. С., Lee KY, Lin SW [et al.] // Expert review of anti-infective therapy. - 2014. - V. 12, № 4. - P. 401-417.

10. Efficacy and safety of Ozenoxacin 1% cream versus placebo in the treatment of patients with impetigo // https://www.clinicaltrials.gov/ ct2 / results? term = Ozenoxacin & Search = Search

11. Ozenoxacin 1% cream in the treatment of impetigo: a multicenter, randomized, placebo- and retapamulin-controlled clinical trials / Gropper S., Albareda N., Chelius K. [et al.] // Future Microbiol. - 2014. - V. 9, № 9. - Р. 1013-1023.

12. Efficacy and safety of Ozenoxacin 1% cream versus placebo in the treatment of patients with impetigo // https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02090764? Term = Ozenoxacin & rank = 2

13. Skin tissue exposure of once-versus twice-daily topical ozenoxacin 2% cream: a Phase I study in healthy volunteers / Gropper S., Albareda N., Santos B. [et al.] // Future Microbiol. - 2014. - V. 9, № 8. - Р. 17-22.

14. Status of R & D Pipeline 2010 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.kyorin-gr.co.jp/en/ir/pdf/201103event-rd-pipeline.pdf

15. Karpiuk I. Poszukiwanie nowych preparatow do terapii przeciwbakteryjnej. Nowe chemioterapeutyki przeciwbakteryjne z grupy chinolonow w badaniach klinicznych / Karpiuk I., Tyski S. // Pzegl epidemiol. - 2013. - V. 67. - P. 557-561.

16. Status of R & D Pipeline 2012 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.kyorin-gr.co.jp/en/ir/pdf/2012_RDP.pdf

17. JAPIC Clinical Trials Information // http://www.clinicaltrials.jp/user/ showCteDetailE.jsp? japicId = JapicCTI-132275

18. Внебольничная пневмония. Современные подходы к антибактериальной терапии [Электронный ресурс] / В. Б. Белобородов. - http://www.rmj.ru/articles_9289.htm

19. A study to evaluate efficacy and safety profile of Zabofloxacin tablet 400 mg and Moxifloxacin tablet 400 mg (DW224-III-3) // https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658020

20. Marinelli F. Antimicrobials: new and old molecules in the fight against multi -resistant / Marinelli F. Genilloud O. - Berlin - Springer-Verlag, 2014. - 364 p.

21. Comparison of the antibiotic activities of Daptomycin, Vancomycin, and the investigational Fluoroquinolone Delafloxacin against biofilms from Staphylococcus aureus clinical isolates / Siala W., Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - V. 58, № 11. - Р. 6385-6397.

22. Melinta therapeutics. Delafloxacin // http://melinta.com/delafloxacin.php

23. Paknikar S. S. Newer Antibacterials in Therapy and Clinical Trials / Paknikar SS, Narayana S. // N Am J Med Sci. - 2012. - V. 4, № 11. - Р. 537-547.

24. Efficacy of a new fluoroquinolone, JNJ-Q2, in murine models of Staphylococcus aureus and Strep tococcus pneumoniae skin , respiratory, and systemic infections / Fernandez J., Hilliard JJ, Mor- row BJ [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2011. - V. 55, № 12. - Р. 5522-5528.

25. In Vitro spectrum of activity of Finafloxacin, a novel, pH-activated fluoroquinolone, under standard and acidic conditions / Stubbings W., Leow P., Yong GC [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2011. - V. 55, № 9. - Р. 4394-4397.

26. Human pharmacokinetics and safety profile of Finafloxacin, a new Fluoroquinolone antibiotic, in healthy volunteers / Patel H., Andresen A., Vente A. [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2011. - V. 55, № 9. - Р. 4386-4393.

27. Compounds in, or that have recently completed, phase-II clinical trials // http://www.nature.com/ja/journal/v66/n10/fig_tab/ja201386t3.html - t3-fn2

28. Pharmacokinetics of WCK 2349 In patients with hepatic impairment // https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02244827

29. Study to determine and compare plasma and intrapulmonary pharmacokinetics of WCK 2349 in healthy adult human subjects // http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT02253342

30. Antibiotic and Chemotherapy [Электронный ресурс] / Finch RG [et al.]. - Режим доступа: https://books.google.com.ua/books?id= DE4Mxc3aesEC & pg = PT1628 & lpg = PT1628 & dq = WCK + 2349 & source = bl & ots = d7G-vQHk3k & sig = U7OyMSm2VfnQwxqEztICiD53B8k & hl = ru & sa = X & ei = lQmrVPb4K6f9ywPT0YHABA & ved = 0CCwQ6AEwAjgo # v = onepage & q = WCK% 202349 & f = false

31. Peric M. Antianaerobic activity of a novel fluoroquinolone, WCK 771, compared to those of nine other agent / Peric M., Jacobs MR, Appelbaum PC // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - V. 48. - P. 3188-3192.

32. Anti-multidrug-resistant Acinetobacter baumannii activity of DS-8587: In vitro activity and in vivo efficacy in a murine calf muscle infection model / Higuchi S., Kurosaka Y., Uoyama S. // J Infect Chemother. - 2014. - V. 20, № 5. - Р. 312-316.

33. Potent in vitro antibacterial activity of DS-8587, a novel broad-spectrum quinolone, against Acinetobacter baumannii / Higuchi S., Onodera Y., Chiba M. [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2013. - V. 57, № 4. - Р. 1978-1981.

34. DS-8587, a new generation of broad spectrum quinolone: ​​pharmacodynamic and therapeutic efficacy in animal infection models [Электронный ресурс] / Kurosaka Y. [et al.]. - Режим доступа: http://www.icaaconline.com/ php / icaac2013abstracts / data / papers / 2012 / F / 2012_F-2035.htm

35. Pucci M. J. Investigational Antimicrobial Agents of 2013 / Pucci MJ, Bush K. // Clin Microbiol Rev. - 2013. - V. 26 № 4. - Р. 792-821.

36. Major R & D Pipeline. - Режим доступа: http://www.daiichisankyo.com/rd/pipeline/pdf/20130131_Pipeline_EN1.pdf

37. Intracellular activity of tedizolid phosphate and ACH-702 versus Mycobacterium tuberculosis infected macrophages [Электронный ресурс] / Molina-Torres CA [et al.]. - Режим доступа: http://www.ann-clinmicrob.com/content/13/1/13

38. I n vitro and in vivo profiles of ACH -702, an isothiazoloquinolone, against bacterial pathogens / Pucci MJ, Podos SD, Thanassi JA [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2011. - V. 55, № 6. - Р. 2860-2871.

39. Bactericidal activity of ACH-702 against nondividing and biofilm Staphylococci / Podos SD, Thanassi JA, Leggio M. [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2012. - V. 56, № 7. - Р. 3812-3818.

40. Kalidex Introduces Novel Fluoroquinolone, KPI-10, at the 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) // http: //www.prnewswire.com/news-releases/kalidex-introduces-novel-fluoroq ...

41. In vitro activity of KPI-10 against clinically important Gram-negative bacteria [Электронный ресурс] / Simenauer DJ [et al.]. - Режим доступа: http://www.eurofins.in/media/4666384/f2047%20kpi10%20poster.pdf

42. Workhardt. New drug discovery // http://www.wockhardt.com/how-we-touch-lives/new-drug-discover.aspx

43. In vitro evaluation of CBR-2092, a novel rifamycin-quinolone hybrid antibiotic: studies of the mode of action in Staphylococcus aureus / Robertson GT, Bonventre EJ, Doyle TB [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2008. - V. 52, № 7. - Р. 2313-2323.

Похожие

Комментарии